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    《自然》:科學家在腫瘤中發現超級免疫抑制細胞

    來源:華夏腫瘤康復網發布時間:2022/7/5 15:26:38

      腫瘤免疫治療為很多患者帶來新的希望,但是免疫治療仍面臨很多困境,其中之一就是免疫治療的靶點以及對應的信號通路同時存在于正常組織以及腫瘤中,缺乏嚴格的腫瘤特異性[1,2]。


      免疫浸潤豐富的腫瘤存在一定程度的炎癥,這是它們的一個特征,但是目前還不清楚腫瘤中的炎癥與非癌組織炎癥有什么不同,尤其是其中浸潤的免疫細胞是否存在區別,以及這種區別能否用于開發新的腫瘤免疫治療策略。


      近日,由FredHutchinson癌癥研究中心MartinPrlic教授領銜的研究團隊在《自然》期刊發表研究成果[3],他們通過分析非癌的炎癥組織與腫瘤的單細胞測序數據,發現相比于非癌的炎癥組織,腫瘤中存在ICOS+IL1R1+Treg,并且這些Treg細胞具有極強的免疫抑制能力。


      這項研究成果首次揭示了人體同一組織部位在非癌炎癥狀態與發生腫瘤時浸潤免疫細胞的區別,并發現在腫瘤中特異性富集的Treg細胞,為后續開發針對性的腫瘤免疫治療方法提供了依據。


      為了探究同一個組織器官在非癌炎癥以及發生腫瘤的情況下免疫浸潤有怎樣的區別,Prlic教授團隊收集了未經抗炎治療的非癌炎癥口腔黏膜(OM)組織以及頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)樣本,并通過多色流式以及單細胞轉錄組測序的方式分析其中的免疫細胞種類與比例。


      他們發現兩種組織樣本中浸潤的免疫細胞種類基本相同,但是在HNSCC中有更多的CD25+CD127-Treg,單細胞轉錄組測序數據分析結果也顯示CD25+ICOS+Treg在HNSCC中富集。


      為了更好地尋找到OM以及HNSCC中存在的不同的免疫細胞群體,研究團隊從患者外周血、OM以及HNSCC樣本中分離了CD3+細胞和Lin-HLA-DR+細胞進行單細胞轉錄組測序。通過對測序數據的抗原提呈細胞(APC)群體進行分析,研究團隊發現相比于OM組織,HNSCC中有一些HLA-DR+的肥大細胞,并且HNSCC中的cDC1細胞明顯減少。


      為了理解上述發現的潛在意義,研究團隊分析了OM組織以及HNSCC中的APC-T相互作用。他們發現,在HNSCC中存在一群獨特的IL1R1+Treg,而在患者的OM組織以及外周血中則沒有發現同樣的細胞群體。并且幾乎所有IL1R1+Treg細胞均共表達ICOS以及IL18R1,同時有更高水平的趨化因子受體CXCR6的表達。與IL1R1-Treg相比,IL1R1+Treg的Foxp3表達水平沒有顯著差異,但是CTLA-4的表達水平更高。


      那么腫瘤微環境中是否有IL1R1的配體呢?對冷凍的腫瘤組織樣本進行分析發現,腫瘤組織中存在大量的IL-1α、IL-1β以及IL-18,這些數據表明,腫瘤內IL-1可能會作用于IL1R1+Treg細胞,但同時也使得我們好奇IL1R1+Treg的生物學功能與疾病之間是否存在一定的相關性。


      為了探究IL1R1+Treg的抑制功能與IL1R1-Treg是否存在區別,研究團隊分離了腫瘤中的IL1R1+Treg與IL1R1-Treg細胞,在體外比較了它們抑制腫瘤或者外周血來源的CD8+T細胞增殖的能力。結果顯示,相比于IL1R1-Treg,IL1R1+Treg能夠更強烈地抑制CD8+T細胞的增殖,并降低培養上清中細胞因子的濃度。這些數據表明IL1R1+Treg具有更強的免疫抑制功能。


      細胞間相互作用分析發現IL1R1+Treg經歷明顯的TCR信號刺激,研究團隊想知道TCR信號是否會影響IL1R1的表達。因此,他們分離了外周血中的Treg和HNSCC中IL1R1-Treg,分別使用anti-CD3/CD28/CD2刺激并檢測其IL1R1表達變化。結果顯示TCR信號刺激之后,Treg細胞表面IL1R1水平上調,表明TCR信號能夠誘導Treg表達IL1R1。


      既然這些Treg細胞表達IL1R1,那么IL-1會不會對這群IL1R1+Treg產生表型或功能上的影響呢?通過對anti-CD3/CD28/CD2+IL-1誘導的Treg進行轉錄組測序分析,研究團隊發現IL-1刺激后的Treg轉錄活躍程度明顯增加,包括CD25在內的多種基因表達明顯上調,但是Foxp3、Helios等表達并未變化,說明Treg的譜系穩定性依舊良好。不過IL-1刺激對腫瘤內的IL1R1+Treg的基因表達模式沒有明顯影響,這提示腫瘤浸潤的Treg已經接受足夠的信號刺激,處于活躍狀態。


      接下來研究團隊對腫瘤浸潤的IL1R1+Treg進行了TCR測序以分析其多樣性。數據分析結果表明這些Treg經歷明顯的克隆擴增,10-20%的IL1R1+Treg細胞是克隆性擴增的,最大的10個克隆占患者總ILR1+Treg細胞數的5%以上,這代表這群IL1R1+Treg在腫瘤中處于高度活化并發揮功能的狀態。


      如果能夠通過簡單的標志物組合準確地找到這群IL1R1+Treg,可能會對臨床上評估患者免疫狀態有較大的幫助。研究團隊結合測序數據與流式實驗數據尋找這群IL1R1+Treg細胞的表面標志物,發現CD45+ICOS+IL1R1+細胞群幾乎全部為IL1R1+Treg,因此使用這三個標志物可在造血系細胞中準確找到這群抑制功能較強的Treg。


      那么IL1R1+Treg是HNSCC所獨有的嗎?研究團隊檢測了不同實體瘤樣品,并分析了多個公開的單細胞轉錄組測序數據集,發現在多種實體瘤中均存在IL1R1+Treg,這可能揭示了一種普遍存在的抑制抗腫瘤免疫應答的機制。


      總的來說,這項研究通過比較非癌炎癥組織以及腫瘤組織浸潤免疫細胞的差異找到了在腫瘤中特異性存在的IL1R1+Treg,而這群特殊的Treg擁有更為強大的免疫抑制功能,并存在于多種實體瘤中,可能代表一種廣泛存在的腫瘤免疫抑制機制。這項研究成果也為后續開發針對性的腫瘤免疫治療策略提供了靶點。


      參考文獻:


      1.GretenFR,GrivennikovSI.InflammationandCancer:Triggers,Mechanisms,andConsequences.Immunity.2019;51(1):27-41.doi:10.1016/j.immuni.2019.06.025


      2.MujalAM,KrummelMF.Immunityasacontinuumofarchetypes.Science.2019;364(6435):28-29.doi:10.1126/science.aau8694


      3.MairF,EricksonJR,FrutosoM,etal.Extricatinghumantumourimmunealterationsfromtissueinflammation[publishedonlineaheadofprint,2022May11].Nature.2022;10.1038/s41586-022-04718-w.doi:10.1038/s41586-022-04718-w


      文章摘自網絡,侵刪

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