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          華夏康復網
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          腫瘤新藥研發,生物標志物到底有多重要?

          來源:華夏腫瘤康復網發布時間:2022/7/6 10:40:37

          前言:生物標志物有多重要?舉兩個例子。1)Pembrolizumab,大名鼎鼎的K藥,2017年首次被FDA批準用于治療MSI-H/dMMR的成人和兒童實體瘤患者,是FDA首次基于生物標志物批準的藥物;2)克唑替尼,最早被輝瑞研發為cMet激酶抑制劑,發現針對cMet擴增的腫瘤未有很顯著的療效,但在一些含有ALK融合基因的肺癌病人中療效異常顯著,在修改生物標志物后經臨床II期試驗結果批準上市。由此,初步證實,生物標志物的研究是當前腫瘤藥物開發的重要技術手段之一,基于此,筆者特總結腫瘤領域生物標志物知識內容及代表案例,以期對生物標志物的概念形成一個具體的認識框架。

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          生物標志物的定義&分類

          生物標志物通常是指能被客觀測量和評價,反映生理或病理過程,以及對暴露或治療干預措施產生生物學效應的指標。舉例如下:

          圖1.1 使用生物標志物測試來推動轉移性癌癥患者的治療決策

          (圖片源:Seminars in Cancer Biology. 2021)

          在腫瘤領域,生物標志物通常是由腫瘤細胞或非腫瘤細胞產生的、反映體內腫瘤細胞或非腫瘤細胞存在和變化的生物學物質,這是生物標志物的物質性。

          根據功能特點的不同,可將與藥物研發相關的生物標志物分為以下六種類型:即診斷性生物標志物、預后性生物標志物、預測性生物標志物、藥效學生物標志物、安全性生物標志物、監測性生物標志物。

          表1.1 六類生物標志物

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          腫瘤藥物生物標志物-何時開發&如何開發

          通常,生物標志物的開發應與藥物臨床研發并行,根據患者人群的疾病特征、藥物作用機制和安全性特征,開發不同的單個或多個生物標志物,加速抗腫瘤新藥研發。

          ?開發時機

          早期臨床試驗階段,鼓勵采用適當的生物標志物進行探索研究,獲得藥物對人體作用效應的更多信息,包括藥效作用和毒性作用。通過前瞻性或回顧性研究生物標志物和臨床結果的相關性,探索標志物的療效預測或預后價值,為關鍵臨床試驗人群的選擇、分層因素、安全性風險控制等方面提供初步依據。

          關鍵臨床試驗階段,建議根據早期臨床試驗階段中生物標志物的研究分析結果,明確是否采用某種生物標志物進行人群的富集,并在關鍵性臨床試驗中進行確證。同時建議探索更多其它生物標志物,有助于進一步理解藥物作用特點及耐藥機制等。

          ?開發步驟

          藥物研發過程中,對于一個新生物標志物的認定,從假設的提出到臨床試驗的應用,通常需經過以下五個步驟:1)發現差異,提出假設;2)驗證分析方法;3)驗證生物學效應;4)驗證臨床樣本;5)臨床試驗確證。

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          生物標志物在臨床試驗中的具體應用

          在基于上述對生物標志物的特點、分類、開發時機、開發步驟介紹說明的基礎上,如何在臨床試驗中應用才是上述內容的真正意義所在。還是根據經典的六類標志物的特點進行列表說明,以更直觀的體現相互之間的不同。

          表3.1 六類生物標志物在臨床試驗中的應用

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          按照六類生物標志物進行舉例說明

          根據ICH《生物標志物在抗腫瘤藥物臨床研發中應用的技術指導原則》,其大致給出了7~10個關于生物標志物的具體實際例子,現將具代表性示例闡述如下。

          ?舉例1-診斷性生物標志物

          例如,BCR-ABL1融合基因陽性是慢性髓性白血?。–ML)的診斷指標之一,BCR-ABL1融合基因即屬于診斷性生物標志物。

          ?舉例2-預后性生物標志物

          例如,血甲胎蛋白(AFP)升高已在多項研究中被證實是晚期肝細胞癌的不良預后因素,屬于預后性生物標志物,在肝細胞癌臨床試驗中常被用作分層因素。

          ?舉例3-預測性生物標志物

          例如,基礎研究發現間變性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因是非小細胞肺癌(NSCLC)的關鍵驅動基因之一,在ALK抑制劑臨床研發中采用富集設計,選擇具有ALK融合基因的晚期NSCLC患者作為研究人群開展研究,可極大提高研發效率。預測腫瘤耐藥/進展的生物標志物還可用于探索聯合治療或開發針對耐藥靶點的迭代新藥。

          ?舉例4-藥效學生物標志物

          例如,外周血CD20+B細胞的數量可作為試驗藥物靶向清除CD20+B細胞的藥效學生物學指標。早期臨床研發階段,藥效學生物標志物??勺鳛橛行蕴剿髦笜?,也可用于劑量-暴露量-效應分析,有助于劑量的確認和概念驗證階段適應癥的探索。

          ?舉例5-安全性生物標志物

          例如,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶(UGT1A1)基因型的檢測可識別使用伊立替康后可能發生嚴重消化道不良反應的患者,這部分患者需采用低劑量給藥。FDA和EMA認定了β2-微球蛋白、血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C等7種安全性生物標志物評價新藥腎毒性。

          ?舉例6-監測性生物標志物

          例如,在急性淋巴細胞白血病中進行有計劃的微小殘留?。∕RD)監測,可以監測疾病狀態。

          ?舉例7-綜合

          同一生物標志物的歸類可能不同。例如,BCR-ABL1融合基因是CML的診斷性生物標志物,BCR-ABL1激酶區的突變情況同時也可預測患者對不同BCR-ABL1抑制劑的治療反應,因此也是預測性生物標志物;HER2是乳腺癌病理亞型和預后性生物標志物,也是抗HER2單克隆抗體的預測性生物標志物。

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          按照具體癌種進行生物標志物舉例說明

          進一步通過文獻調研,對具體癌種、或完全針對于癌癥的生物標志物進行分析,總結示例如下:

          ?舉例1-卵巢癌

          針對卵巢癌,有研究總結如下:1)銅轉運蛋白、P-糖蛋白和谷胱甘肽S-轉移酶等都被證實是鉑類化療耐藥的靶前標志物;2)核苷酸切除修復交叉互補組1(ERCC1)的表達、BRCA1/2突變和PMS2的頻繁缺失被認為是卵巢癌鉑類耐藥的靶點標志物;3)p53通路、MAPK通路以及抑制Ras-MAPK途徑的miR-634被證明為卵巢癌鉑類耐藥的靶后標志物。

          ?舉例2-結直腸癌

          針對結直腸癌,有研究總結如下:1)血漿中的各種RNA是CRC常見的生物標志物,如游離BIRC5 mRNA是一種有研究潛力的非侵襲性CRC診斷和預后的生物標志物;2)蛋白質也可以作為CRC的生物標志物,如PYGO2蛋白有作為CRC生物標志物的潛力;3)炎癥因子同樣可以作為CRC的生物標志物,如術前血清C-反應蛋白水平和CRC組織中CD8T淋巴細胞水平是預測治療性手術CRC患者早期復發的有研究價值的生物標志物。

          ?舉例3-泛癌種總結

          目前,有關腫瘤生物標志物的分類和命名尚未完全統一,根據其生物來源的不同,可簡單劃分為酶、癌基因/抑癌基因、激素、抗原、特殊蛋白、干細胞、miRNA等等,臨床常見的腫瘤生物標志物舉例如下。

          表5.1 臨床常見的腫瘤生物標志物及其臨床應用

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          小結

          綜上,即為筆者根據指導原則、文獻、自身工作所總結的關于腫瘤領域生物標志物的一些知識內容,進一步總結如下:1)生物標志物的重要性日漸明顯,可以更好的指導腫瘤藥物的開發;2)藥審部門鼓勵研究者開展生物標志物的研究工作,以更好的闡明藥物的作用機制,進而更加精準的應用于臨床;3)國內藥企研發為了更好的向FIC挺近,很難避開生物標志物的研究;4)生物標志物的研究理念,很可能拯救一個本能進入市場而止步于臨床的新藥。

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