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    雙靶療法能否克服EGFR-TKI耐藥?2022WCLC靶向治療重要進展盤點

    來源:華夏腫瘤康復網發布時間:2022/8/8 15:06:32
      肺癌靶向治療希望之星

      國際肺癌研究協會(IASLC)將于8月6日至9日在奧地利維也納主辦2022年世界肺癌大會(WCLC)。眾所周知,靶向治療是肺癌治療的重要組成部分,治療的發展方向就是開發出療效好、毒性低、獲益持久的藥物,以及耐藥后的有力應對方案。

      對于EGFR突變非小細胞肺癌(NSCLC)的靶向治療,有沒有療效持續獲益更久的方案,耐藥后有什么新辦法,讓我們跟隨醫學界腫瘤頻道,把WCLC的新進展先睹為快。

      精彩提要:

      1.EGFR靶向藥治療的探索:雙靶向逆轉突變,延長臨床獲益期

      2.EGFR靶向藥耐藥的探索:雙靶向+化療克服耐藥

      EGFR靶向藥治療的探索:雙靶向逆轉突變,延長臨床獲益期

      ▌1.1中國力量:賽沃替尼聯合奧希替尼逆轉耐藥,特定群組ORR49%

      EGFR突變的NSCLC治療中,MET擴增和蛋白過表達是使用EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)產生耐藥的機制之一,EGFR-TKI耐藥后,理論上聯合MET抑制劑可以逆轉耐藥。

      2022WCLC的中國力量首先登場,上海和黃醫藥MET抑制劑賽沃替尼聯合阿斯利康奧希替尼的II期臨床試驗SAVANNAH,探索逆轉奧希替尼耐藥聯合方案獲益人群的生物標志物特征,探索優化MET檢測方案和表達值,為EGFR精準醫療鋪路。

      Ahn等報道了截止2021年8月27日的II期臨床試驗SAVANNAH數據(摘要EP08.02-140),對193名入組的奧希替尼耐藥、療效可評估患者,給予賽沃替尼300mg每天1次加奧希替尼80mg每天1次,結果賽沃替尼聯合奧希替尼的安全性與既往已知的安全性相一致。

      臨床MET突變檢測,通常是通過FISH檢測MET擴增(MET拷貝數≥5和/或MET:CEP信號比≥2[FISH5+])或IHC檢測到MET過表達(≥50%腫瘤細胞中表達3+[IHC50+])。高MET突變水平是MET拷貝數≥10(FISH10+)和/或IHC3+染色≥90%腫瘤細胞(IHC90+)。34%入組的患者是高MET突變水平。

      SAVANNAH結果顯示,隨著MET突變水平的增加,治療反應率也有升高的趨勢。在所有患者中,客觀緩解率(ORR)為32%(95%CI:26%-39%),中位緩解持續時間DoR為8.3個月[95%CI:6.9-9.7],中位無進展生存期PFS為5.3個月(95%CI:4.2-5.8)。

      在高MET突變水平的患者中(n=108),ORR為49%(95%CI:39%-59%),中位DoR為9.3個月[95%CI:7.6-10.6],mPFS為7.1個月(95%CI:5.3-8.0)。

      在MET檢測免疫組化IHC90+和/或熒光原位雜交FISH10+結果的EGFR突變NSCLC患者中,觀察到ORR49%,提示MET的IHC/FISH可以作為生物標志物,在未來篩選MET突變的EGFR-TKI耐藥逆轉治療獲益者。

      ▌1.2中國力量的重頭戲:SAFFRON和SANOVO

      2022WCLC中國力量的重頭戲,是賽沃替尼聯合奧希替尼的另外2個III期臨床試驗SAFFRON和SANOVO,SAFFRON由陸舜教授報告,SANOVO由吳一龍教授團隊報告。醫學界腫瘤頻道將另文進行報道,歡迎關注。

      ▌1.3逆轉初治EGFR突變:Amivantamab聯合Lazetinib療效持久

      楊森制藥的Amivantamab是一種EFGR和MET的雙抗體靶向藥,能夠阻斷EGFR和MET介導的信號傳導,并引導免疫細胞靶向攜帶激活性和抗性EGFR、MET突變和擴增的腫瘤。美國食品和藥物管理局(FDA)批準Amivantamab用于治療接受含鉑化療失敗后EGFR基因外顯子20插入突變陽性(EGFRex20ins+)的轉移性NSCLC患者。Lazetinib是一種EGFR-TKI,獲批用于治療先前接受過EGFR-TKI治療的EGFRT790M突變陽性局部晚期或轉移性NSCLC。

      對于初診首治的患者,聯合使用EGFR抑制劑和MET抑制劑,在理論上會延緩耐藥發生,延長治療獲益。I期CHRYSALIS臨床試驗,目的為評估Amivantamab聯合Lazetinib對于EGFR突變的NSCLC患者療效。在本次WCLC,Cho等報道了初治患者組的最新結果(摘要P1.16-01)。

      初治組招募EGFR外顯子19缺失(ex19del)或21號外顯子L858R點突變(L858R)的NSCLC患者。在初治入組的20位患者中(中位年齡62.5歲,55.0%女性,均為亞洲人),11位為EGFRex19del,9位為L858R的NSCLC。截至2021年11月,中位隨訪時間為22.3個月(4.2-25.3),仍未達到中位緩解持續時間(mDOR)和中位無進展生存期(mPFS)。在數據截止時,14位患者(70.0%)仍無進展并繼續接受治療,其中9位(9/11,81.8%)為EGFRex19del,5位為(5/9,55.6%)L858R。另外有兩位L858R患者為進展后繼續治療。

      聯合用藥的安全性與之前的報道一致,沒有發現新的安全性問題。5位患者(25%)發生了嚴重程度≥3級的治療相關不良事件(TRAE)。7位患者因TRAE導致聯合用藥劑量減少。其中最常見的原因是皮疹(n=4),一位患者報道因間質性肺病而導致治療中斷。

      對20位患者中的18位進行了治療初始ctDNA檢測,18位患者中有15位可檢測到EGFR突變。同時檢測到的體細胞突變包括TP53(n=10)、EGFR擴增(n=1)、MET擴增(n=1)和JAK2V617F(n=1)。在第3療程的第1天,15位初始ctDNAEGFR突變陽性患者中,沒有再檢測到EGFR突變。

      在中位隨訪22.3個月時,接受Amivantamab聯合Lazetinib聯合治療的初治患者未達到mDOR和mPFS,70.0%的患者無進展且正在進行治療,并且可以逆轉全部患者的EGFR突變。如此令人鼓舞的數據,推動了進行III期MARIPOSA臨床試驗,把Amivantamab和Lazetinib的聯合方案與奧希替尼進行頭對頭比較,看能否擊敗奧希替尼,成為EGFR突變NSCLC患者的一線治療方案。

      EGFR靶向藥耐藥的探索:雙靶向+化療克服耐藥

      奧希替尼耐藥后,目前通常是進行鉑類方案的化療。如上文所述,對于初診首治的患者,聯合使用EGFR抑制劑和MET抑制劑可能會延緩耐藥,延長治療獲益時間。對于EGFR-TKI耐藥后,換用MET抑制劑聯合另一種EGFR抑制劑可能會逆轉耐藥。楊森制藥Amivantamab和Lazetinib雙靶向藥和鉑類化療方案相結合,啟動了CHRYSALIS-2的臨床Ib/II期試驗。

      Marmarelis等報道了CHRYSALIS-2的LACP(Lazetinib、Amivantamab、卡鉑、培美曲塞)組數據(摘要MA07.04)。LACP組招募EGFR-TKI末線治療后疾病進展的EGFR突變NSCLC患者,入組患者既往接受中位數為2(1-3)線的治療方案,包括奧希替尼(n=14)、吉非替尼(n=3)和阿法替尼(n=3)。截止此次WCLC發布,在至少3個月的隨訪中,10位患者為部分緩解PR、7位患者疾病穩定SD,3位患者疾病進展PD。

      最常見的治療相關不良事件是輸液相關反應(73.3%)、中性粒細胞減少(66.7%)、皮疹(46.7%)、血小板減少(40.0%)、疲勞和惡心(各33.3%)。5位參與者中止治療,2位是因為嚴重的治療相關不良事件,3位因為發生疾病進展。

      雙靶向和化療聯用,在EGFR-TKI耐藥的患者中產生了較高的總體反應率,LACP方案聯合用藥的安全性與既往單藥的數據一致,未發現新的安全性問題。受到以上數據的支持,楊森目前正在招募患者進行III期MARIPOSA-2臨床試驗,以評估LACP方案在EGFR突變使用奧希替尼治療后疾病進展NSCLC患者中的療效。

      結語:

      日益進步的腫瘤精準醫學,會改變EGFR突變復發難治性非小細胞肺癌患者的人生軌跡,我們對這些患者的預后持樂觀態度。2022WCLC各路潛力新進展,盡在醫學界腫瘤頻道,歡迎關注,歡迎訂閱,歡迎分享,歡迎轉載。

      本文首發:醫學界腫瘤頻道,如有侵權請聯系刪除

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