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    第22輪長征疑難腫瘤MTB強勢回歸,且看臧遠勝專家團隊如何深入探討BRAF少見變異的治療策略

    來源:華夏腫瘤康復網發布時間:2022/8/10 22:11:07
      7月27日,第22輪長征疑難腫瘤分子腫瘤專家委員會(MolecularTumorboard,MTB)會議在疫情之后重新回歸。MTB是一種多學科協作的模式,整合多樣化的患者信息,從分子層面討論晚期腫瘤患者的治療問題。長征醫院MTB會議由海軍軍醫大學附屬長征醫院腫瘤科臧遠勝主任團隊領銜發起,以研討疑難腫瘤患者最佳治療方案為特色,以提高疑難腫瘤患者治療遠期效果、為患者贏得生存獲益為目標。

      本次MTB討論的病例由臨床專家焦曉棟教授帶來,同時參與本次MTB討論的有病理專家祝峙教授,分子生物學專家陳焱,生物信息學專家朱明駿、張丁,腫瘤遺傳學家溫豐彩以及眾多腫瘤科臨床醫生,與會專家深入聚焦BRAF基因的不同形式突變和最新藥物研發前沿進展,結合患者的臨床實際情況,獻計獻策、集思廣益,以期為患者尋求最適合的治療藥物。

      案例一

      患者基本病情:

      患者男,58歲,2022年3月無明顯誘因出現咳嗽、咳痰,伴有胸悶、氣促、呼吸困難,6月PET-CT檢查提示:左肺上葉尖后段及右肺下葉外后基底段近肺門不規則軟組織腫塊,FDG代謝增高,原發肺癌可能大。

      病理結果:

      (左肺穿刺)低分化癌,傾向肺腺癌,免疫組化結果:Ki67(50%陽性),TTF-1(+),NapA(弱陽性),CK7(+),CKpan(+),Vimentin(部分陽性),Syn(-),P40(-),CD56(-),P63(部分陽性),MLH1(+),PMS2(+),MSH6(+),MSH2(+),PD-L1(22C3)(CPS>20)

      (右肺穿刺)提示伴有鱗狀細胞癌分化的低分化癌,免疫組化結果:Ki67(60%+),TTF-1(少數陽性),NapA(少數陽性),CK7(局灶+),CKpan(+),Vimentin(-),Syn(-),P40(+),CK5/6(+),CD56(-)

      基因檢測結果:

      左肺組織:BRAF基因G469A突變、NF1基因K2643fs和C167fs突變、TP53基因G266V突變,TMB為14.96muts/Mb,微衛星穩定型;

      右肺組織:TP53基因c.376-2A>G突變,PIK3CA基因拷貝數擴增,TMB為3.99muts/Mb,微衛星穩定型

      討論問題

      1.BRAFG469A變異對靶向藥物的敏感性如何?

      2.如果有靶向治療的機會,該患者首選靶向,還是免疫+化療?

      本案例左右肺葉均有腫塊,左肺病灶靠近外周,而右肺病灶靠近肺門,鏡下腫瘤中央呈團塊狀生長,胞漿豐富,兩病灶Ki67很高,腫瘤分化差。左肺病灶TTF-1彌漫強陽性提示腺癌原發于肺,NapA弱陽性,亦提示患者為腺癌,常規會進行Syn、CD56的檢測以排除神經內分泌上皮細胞癌的可能,本患者Syn和CD56均為陰性;同時鱗狀細胞癌標志P40陰性、P63部分陽性,患者左肺病灶為肺腺癌;右肺病灶鱗癌標志P40、CK5/6陽性,腺癌指標TTF-1和NapA為少量陽性,最終診斷為鱗癌,而非腺鱗癌,原因在于腺鱗癌的兩種成分互相交錯,或被纖維間質分隔,每種成分占癌組織總量不少于10%。綜上,從病理角度看,本例患者為肺癌雙原發。

      1.基因檢測結果進一步提示患者為肺癌雙原發

      已有研究證實:肺腺癌和肺鱗癌的常見驅動變異不同,肺腺癌中以EGFR、ALK、BRAF等基因突變為主,而在肺鱗癌中則以PIK3CA、FGFR1的突變或擴增、PTEN突變居多[1]。本例患者左右肺部病灶的基因檢測結果迥異,互不重疊,從分子的角度也支持肺癌雙原發的病理診斷。

      2.不同類型的BRAF突變對應不同的治療策略

      BRAF基因是經典的原癌基因,編碼的B-raf蛋白是RAS-RAF-MEK-ERK信號級聯通路的關鍵組分,在腫瘤的發生發展過程中發揮重要作用。BRAF基因突變集中發生在V600位點,占98.4%,而非V600位點的變異僅占1.6%[2,3]。根據變異激酶的活性、是否依賴RAS以及二聚化等特點,BRAF突變分為三型[4]:

      ①I型變異:BRAFV600位點的不同形式的變異,如V600E、V600K、V600A等,I型變異能導致BRAF激酶的超活化,不依賴RAS、以單體形式促進下游信號傳導,FDA已批準BRAF抑制劑±MEK抑制劑聯合治療用于BRAFV600突變的肺癌、黑色素瘤等;

      ②II型變異:包括位于活化段的K601、L597變異和P環的G469、G464變異,II類突變可作為信號通路的二聚體,無需依賴RAS,對單純的BRAF抑制劑不敏感。體外研究證實MEK抑制劑聯合BRAF抑制劑、或RAF二聚體抑制劑對BRAFII型變異有效;

      ③III型變異:包括位于P環的G466變異、催化環的N581變異以及DGF基序的D594和G596變異等。III類突變BRAF激酶活性微弱,甚至低于野生型BRAF激酶,需要與CRAF形成二聚體,在RAS激活的情況下才能傳導信號。臨床前研究或案例報道表明,III型變異可能對MEK和RTK抑制劑的聯合治療敏感。

      3.BRAFG469A突變的NSCLC患者特點及治療選擇

      BRAFG469A屬于BRAF的II型變異,其在肺腺癌中的突變頻率不足1%[9],既往回顧性研究表明,BRAF突變患者與野生型患者相比基線特征并無特殊,但其接受含鉑化療的生存獲益有限[10,11]。靶向治療方面,BRAF抑制劑vemurafenib治療BRAFnon-V600變異的NSCLC患者客觀緩解率為0%[12]。一例攜帶BRAFG469A突變的NSCLC患者經多線化療、免疫治療無效后,采用dabrafenib聯合trametinib治療,PFS時間為6個月[13]。免疫治療方面,2018年,JTO雜志首次公布了BRAF突變的NSCLC患者免疫治療的療效,BRAF突變的肺癌患者接受免疫治療后盡管PFS時間較短,但是OS獲益持久[14]。此外,在法國GFPC01-2018真實世界研究中,18例攜帶BRAFnon-V600突變的患者接受免疫治療的mPFS為4.9個月,mOS為12.0個月[15]。上述報道均為小樣本的回顧性分析,患者PD-L1表達、MSI狀態、TMB水平等詳細資料缺失,BRAFnon-V600突變患者能否從免疫治療中獲益尚不明確。

      綜上,基于患者所攜帶的基因突變,針對左肺BRAFG469A突變,可能對雙免治療敏感,但由于僅有案例報道和細胞學實驗證實,證據等級較弱。此外,患者為肺癌雙原發,單純抑制某一病灶可能療效有限,建議結合患者臨床分期、PD-L1表達以及患者意愿等考慮免疫治療的可能性。

      1.深入挖掘BRAFG469位點的其他變異,為靶向治療提供更多證據

      檢索到BRAFG469位點其他變異,其靶向治療證據亦可作為指導該患者用藥的臨床參考:兩例分別攜帶BRAFG469R和G469V突變的NSCLC患者,多線治療進展后,單用多激酶抑制劑索拉菲尼治療腫瘤均達到部分緩解,PFS分別6個月和13個月,且無嚴重的不良反應[6,7];因此對于左肺的BRAFG469A突變,或可嘗試雙靶治療或索拉菲尼。

      2.右肺的PIK3CA基因擴增或與免疫治療效果欠佳相關

      本例患者右肺檢測到PIK3CA基因擴增,目前尚沒有針對PIK3CA突變或擴增的靶向治療的成功實踐,而PIK3CA基因突變的腫瘤微環境通常為免疫抑制型,其與M2型巨噬細胞浸潤增多、CD8陽性T細胞浸潤減少相關[8],右肺病灶對免疫的響應性可能更低,建議聯合化療或其他抗血管治療的方式改變其免疫抑制的狀態。

      臨床團隊分析和方案選擇(焦曉棟教授):

      結合患者的腫瘤部位、臨床分期等,經多學科共同討論一致認為該患者可優先嘗試新輔助免疫治療序貫手術的治療策略,主要基于以下原因:

      第一,免疫治療正從肺癌的后線治療向前線推進,CheckMate-816研究中,納武單抗聯合化療的pCR率為24%,較傳統化療提高了10倍以上,無病生存期和總生存期相較新輔助化療均有顯著提升,安全性尚可[16]。

      第二,患者左肺病灶攜帶BRAFG469A突變提示其可能對雙靶治療敏感,目前針對BRAF突變尚無靶向新輔助的臨床實踐。而在奧希替尼新輔助治療EGFR突變肺腺癌的NEOS研究中,最終入組40例患者,盡管ORR為71.1%,但僅有1例患者達到pCR,靶向新輔助治療的證據需要更多實踐積累。

      最終選擇采用新輔助免疫聯合化療2-3周期后評價療效,如無進展則爭取外科手術。

      臧教授總結:

      1.免疫聯合紫杉為基礎的化療更為合適

      目前,BRAFnon-V600雙靶治療證據優先,從現有證據無論是JTO的文章還是法國真實世界研究都更支持本例患者接受免疫聯合化療進行治療;本例患者為肺癌雙原發,且左右兩病灶病理類型不同,腺癌的生長速度比鱗癌要快,或許對于本例患者來說有效控制左肺腺癌病灶更為重要。肺癌CheckMate-816研究、NADIM研究和LCMC3等研究均表明,免疫新輔助對減少腫瘤負荷、殺死微小殘留病灶、延長患者生存期有著重要價值,為了兼顧患者既有腺癌又有鱗癌的實際情況,可能免疫聯合紫杉類化療藥物更為合適。

      2.從臨床實際問題出發,拓寬科研探索的邊界

      本例患者的病理免疫組化結果和NGS檢測結果均支持肺癌雙原發的診斷,這是多種方法聯合診斷的優質病例。隨著影像學、病理學以及檢測技術的不斷發展,雙原發腫瘤日益多見,臨床上定義的“疑難腫瘤”應該包含這類特殊的腫瘤,而如何治療雙原發腫瘤,尚缺乏高級別證據。未來我們可嘗試收集整理更多類似病例,形成較大樣本量的隊列進行前瞻性或回顧性分析,總結規律,為這類少見患者尋求更優的治療方案。

      3.不放過每一個少見驅動突變,精耕細作,格物致知

      在非小細胞肺癌中,少見驅動基因的突變不應被忽視。如本例BRAFG469A突變在NSCLC中的突變頻率僅為1%,但由于肺癌患者基數龐大,攜帶少見突變的患者并不少見。未來的腫瘤治療是循證醫學證據指導的精細化治療,這要求臨床醫生在充分了解腫瘤生物學特性、變異特征、藥物研發進展以及患者臨床實際和意愿的基礎上,給予患者最適合的治療策略。

      案例二

      患者基本病情:

      患者嚴某,男,68歲,2022年4月外院診斷為肺癌,胸10、胸11腫瘤,后接受肺癌手術,具體為:后路胸8、胸9椎弓根、胸12、腰1內固定+胸10、胸11腫瘤切除術,術后取胸椎轉移瘤進行病理檢測,病理診斷為轉移性癌,結合臨床及免疫組化,不排除肺來源(未見詳細病理報告)。

      基因檢測結果:

      胸椎轉移瘤:BRAFN581S突變,STK11c.921-1G>T突變、TP53基因Q165*突變和I162fs突變;

      血液:BRAFN581S突變,PIK3CAE542K突變,STK11c.921-1G>T突變、TP53基因I162fs突變

      討論問題:

      1.BRAFN581S突變對靶向治療的敏感性如何?

      2.靶向治療3個月,疾病穩定,是否考慮更換方案?

      分子生物學分析(分子生物學家陳焱):

      1.BRAFN581S突變屬于BRAFIII型變異,既往報道較少

      BRAFN581S突變屬于BRAF基因的III型變異,在NSCLC中的突變頻率不足千

      之一[17]。BRAFN581S突變與經典的V600E突變致癌機制不同,它能降低或不激活BRAF激酶的活性,但可誘導KRAS依賴的CRAF信號轉導和ERK激活,對單純的BRAF抑制劑不敏感,而對MEK抑制劑trametinib敏感[18]。曾在一例NSCLC患者EGFRTKI耐藥后測得BRAFN581S突變,患者在EGFRTKI的基礎上聯合dabrafenib+trametinib治療9個月后原有的EGFR19del突變消失,后患者繼續雙靶治療,中位無進展時間超過33個月[19]。綜上,針對BRAFN581S突變的靶向治療證據有限,雙靶聯合可作為患者的一種備選治療方案。

      2.PIK3CA、STK11基因突變提示患者預后不良

      PIK3CA基因是一種原癌基因,其在NSCLC患者中發生率為3.7%,傾向發生在鱗癌亞型、轉移性、有吸煙史的NSCLC患者。PIK3CA激活突變是EGFRTKI耐藥的原因之一,攜帶PIK3CA突變的患者通常預后不佳[20]。目前,尚未有靶向藥物獲批用于PIK3CA基因突變的NSCLC患者。STK11基因編碼一種絲氨酸/蘇氨酸激酶,在NSCLC中發生變異的比例高達30%,既往研究證實,攜帶PIK3CA或STK11突變的患者接受單純免疫治療的療效均不理想[21,22]。

      綜上,從基因突變角度,本例肺癌患者EGFR/ALK陰性,攜帶BRAFN581S、PIK3CAE542K、STK11c.921-1G>T等突變,建議完善PD-L1表達檢測,視表達水平考慮免疫和/或化療。另外,基于個案報道和細胞學實驗結果,本例患者亦可在后線嘗試dabrafenib聯合trametinib治療,但證據級別較低。

      生物信息學專家(生物信息學家朱明駿):

      在結直腸癌或黑色素瘤中,BRAFN581位點是較為常見的變異位點。3例攜帶BRAFN581I/S/T突變晚期結直腸癌患者接受化療聯合抗EGFR抗體西妥昔單抗治療患者可達到客觀緩解或穩定,PFS時間1.4-16個月不等[23],但該治療方案能否在肺癌中奏效仍有待探究。

      臨床團隊分析和方案選擇及評價

      針對BRAFN581S變異最終給予患者trametinib單藥治療,原因在于:1)患者存在廣泛骨轉移,全身狀況較差,ECOGPS2分,難以耐受化療,2)PIK3CA、STK11等基因突變預示免疫單藥可能療效不佳。

      trametinib單藥治療1個月后,根據RECIST1.1評價為疾病穩定(SD),后改為dabrafenib聯合trametinib期望進一步改善療效,聯合治療1個月后再次評價,仍為SD。

      想借MTB探討后續繼續沿用雙靶,還是更換治療方案?

      其他臨床專家關于后續治療方案選擇的意見:

      王湛教授:BRAFN581S突變腫瘤驅動能力較弱,在后續方案選擇時可否視其為野生型,不重點考慮靶向治療,而考慮化療±免疫治療?另外,基礎研究證實BRAFnon-V600E突變對MEK抑制劑敏感,而MEK抑制劑有著顯著的CD8+T細胞募集作用,雖然MEK抑制劑聯合PD-1抑制劑應用于結直腸癌患者的臨床研究中以失敗告終,但在黑色素瘤IMspire150研究中,BRAF抑制劑維莫非尼聯合MEK抑制劑考比替尼和PD-1抑制劑阿替利珠單抗卻顯著延長了BRAFV600突變晚期黑色素瘤患者的PFS。因此提示MEK抑制劑聯合PD-1在不同瘤種的作用機理及敏感性不同,后續或可嘗試二者的聯合。

      柳珂教授:本例患者先后接受trametinib單靶和dabrafenib聯合trametinib雙靶治療,疾病穩定時間超過4個月,雖未達到臨床滿意,但對于這例身體條件差、腎功能不佳、異質性高的晚期腫瘤患者而言也實屬不易,個人認為現階段患者疾病穩定,不宜更換藥物,如后續患者進展,可考慮經肝代謝的化療藥物,再結合患者的肝腎功能狀態考慮是否可以聯合免疫治療。

      秦保東教授:個人認為BRAFN581S突變雖然僅是III型變異,但針對其靶向治療還是有效的,因此該突變在本患者中依然有腫瘤驅動作用的。PIK3CA、STK11基因突變是患者預后不良因子,并非免疫治療的預測因子,因此建議,后續在治療方案選擇時不應因存在PIK3CA和STK11基因突變而拒絕嘗試免疫治療。

      臧教授總結:

      1.基于本例患者的臨床實際進行靶向治療頗具合理性

      在臨床診治過程中,身體條件差、器官功能不佳的腫瘤患者對醫生的挑戰是巨大的。如本例患者,如果身體條件允許,一線治療無疑會參照指南進行化療或化療聯合免疫,但是受限于初診時患者的體能狀況,臨床專家根據基因檢測結果給予患者耐受性更好的靶向治療是有合情合理的。需要強調的是,MTB適用的對象一定是標準治療方案不適用或不可及的晚期腫瘤患者。

      2.“效不更方”是腫瘤診治的重要原則

      根據實體腫瘤療效評價標準,針對BRAFN581S變異的靶向治療是有效的,因此不建議在沒有明確疾病進展證據的情況下更換治療藥物。本患者攜帶多個變異驅動變異,預示其腫瘤異質性較大,患者預后較差,需加強隨訪,如有疾病進展跡象及時調整治療策略。

      3.MTB是面向未來的、前瞻性的討論

      本次MTB不僅是對患者當下治療方案選擇的討論,更是一種目光長遠、前瞻性的討論。目前患者疾病處于穩定狀態,身體狀態逐漸恢復,后續也可考慮在原有靶向治療基礎上適當增加經肝臟代謝的化療藥物如白蛋白紫杉醇,原因在于:首先,本中心積累了豐富的單周化療治療經驗,毒性較低,患者的耐受性更高;第二,化療藥物的加入能夠進一步抑制其他腫瘤亞克隆,進一步延長患者的DOT。第三,既往有一例MEK抑制劑和PD-1單抗聯合治療的肺癌患者,由于MEK抑制劑能夠有效募集免疫細胞,患者出現了極為嚴重的肺炎,提示二者聯合可能存在較大的安全隱患。如本例患者后續考慮免疫治療,可聯合化療或單藥治療。

      完整病例見下圖:

      會議總結:本次MTB研討會,從兩例攜帶少見BRAF突變的NSCLC患者出發,深入剖析患者的腫瘤組織病理學特征、分子生物學特征、以及跨癌種的藥物研發進展,多個學科專家共同制定出適合患者的個體化治療方案。最后,臧教授再次從開展目的、專家構成、討論的內容和形式、倫理壁壘以及臨床意義等多個方面,深刻闡述了MTB和MDT的區別,長征疑難腫瘤MTB的目標和愿景就是為疑難腫瘤患者選擇最佳的創新治療藥物。

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