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    替雷利珠單抗單藥III期研究達到主要終點,肝癌一線治療格局是否有變?

    來源:華夏腫瘤康復網發布時間:2022/8/10 22:17:23
      8月9日,百濟神州宣布,全球3期臨床試驗RATIONALE301研究達到主要終點,在治療一線不可切除的肝細胞癌(HCC)成人患者中,替雷利珠單抗與索拉非尼相比,展示出在總生存期(OS)上的非劣效性。替雷利珠單抗的安全性與以前的研究一致,沒有新的不良反應被報道。該研究共納入了來自美國、歐洲和亞洲的600多名患者。

      替雷利珠單抗是一種人源化的PD-1抗體。替雷利珠單抗的Fc段經過基因工程的改構,所以,當它在跟巨噬細胞的Fcγ受體結合的時候,能夠消除抗體依賴的細胞介導的吞噬作用(ADCP效應),從而降低T細胞的耗竭,加強細胞免疫的功能,這是其跟其它抗體比較的一個特點。另外,替雷利珠單抗的Fab段跟PD-1分子結合的親和力非常強,解離速度卻緩慢,能夠保持對PD-1的高親和力和低解離速率,徹底激活身體里殺傷腫瘤的作用。

      RATIONALE-301是一項全球性的III期隨機、開放標簽、多中心研究,評估與索拉非尼相比,替雷利珠單抗作為成人不可切除HCC患者的一線治療的療效和安全性。該研究的主要終點是比較兩個治療組之間的OS。根據此次公布的數據來看,替雷利珠單抗單藥治療晚期肝癌的OS并不劣效于索拉非尼。此外,本研究還有一個關鍵的次要終點——ORR,暫未披露是否達到預期結果。

      總的來說,此次替雷利珠單抗單藥一線治療肝癌的研究結果取得陽性結果,不免讓人想到CheckMate-459研究。同樣是PD-1獲批單藥二線后探索一線用于晚期肝癌的III期臨床,結果卻天差地別。但是不得不說的是,RATIONALE-301吸取了CheckMate-459研究的經驗,試驗設計屬于非劣效性研究,這也可能是本研究取得陽性結果的一大原因。

      關于基于這項研究結果,替雷利珠單抗能否獲得FDA批準用于肝癌一線,還有待商榷。雖然這項研究是一項全球性的III期,但研究具體結果尚未披露。尤其是,在肝癌系統治療迅速發展的當下,阿替利珠單抗+貝伐珠單抗已逐漸取代索拉非尼成為肝癌一線治療的標準方案。單藥PD-1單抗對比索拉非尼,從現有的臨床治療方案上來說,并不存在明顯優勢,尤其是替雷利珠單抗只顯示出不劣效于而非優于索拉非尼的OS數據。

      除了OS數據外,本研究的另外一個關鍵次要終點ORR同樣值得關注。隨著針對肝癌治療的不斷發展,我們可以看到,中晚期的肝癌患者同樣有機會接受手術切除,達到“治愈”的效果,即我們常說的“轉化治療”。在臨床實踐中,從轉化切除的角度考察系統性治療方案,客觀緩解率(ORR)是重要的考量因素,較高的緩解程度意味著腫瘤縮小和降期的概率更高,無疑更利于后期治療。就目前來說,侖伐替尼的ORR,是目前肝癌靶向治療藥物中最突出的,也是臨床上使用比較多的轉化治療藥物。根據既往PD-1單藥治療晚期肝癌的數據顯示,ORR一直局限在15%~20%左右。而根據RATIONAL-208研究結果,替雷利珠單抗二線治療晚期肝癌的ORR僅為13.8%。因此,替雷利珠單抗單藥想要超越侖伐替尼,還是存在一定難度,期待后續數據的公布。

      替雷利珠單抗此前已被獲批用于晚期肝癌的二線治療,此次III期研究取得陽性結果,盡管是非劣效性結果。替雷利珠單抗目前已被納入醫保,單藥治療年費用僅需14790元(70%報銷比例),相比索拉非尼而言價格更低,可使患者的經濟負擔進一步減輕。我國肝癌患者基數大,疾病負擔重。綜合考慮療效和價格,筆者認為,替雷利珠單抗在國內獲批肝癌一線適應癥的可能性還是比較大的,我們也期待這一研究的詳細結果盡快公布。

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