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    FDA正式批準卡馬替尼上市 多款新藥鑄劍MET新武器!

    來源:華夏腫瘤康復網發布時間:2022/8/14 8:32:38
      近日,卡馬替尼(Tabrecta)已獲得FDA的常規批準,用于治療經FDA批準用于MET外顯子14跳躍的突變的成年轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者。該決定是基于2022年5月的2期GEOMETRYmono-1試驗(NCT02414139)的初步結果:初治人群中使用卡馬替尼ORR為67.9%(95%CI,47.6%-84.1%),DCR為78.3%(95%CI,66.7%-87.3%);在接受過治療的患者中,ORR為40.6%(95%CI,28.9%-53.1%),DCR為96.4%(95%CI,81.7%-99.9%)。

      小靶點大潛力——MET

      METex14是一種能夠獨立致癌的驅動基因,如下圖所示,在NSCLC中,其突變頻率在KRAS、EGFR、ALK之后,位列第四,發生率為3%-4%,與其他驅動基因共存的情況較為罕見。但是需要特別注意它在肺肉瘤樣癌(PSC)中發生率高達31.8%;而PSC是肺癌中比較罕見的一類腫瘤,占NSCLC的0.1%~0.5%。

      四大靶向藥物鑄劍MET靶點新武器!

      當前MET抑制劑主要分成四種,Ia型小分子抑制劑(克唑替尼),Ib型小分子抑制劑(卡馬替尼、特泊替尼和賽沃替尼),還有國內臨床試驗進行中的伯瑞替尼、谷美替尼等;II型小分子抑制劑(卡博替尼、Merestinib和Glesatinib)以及大分子MET抑制劑單抗或ADC型雙抗等,如Sym015、Telisotuzumabvedotin和Amivantamab(JNJ-372)等,目前正在全球開展臨床試驗。

      01、克唑替尼治療MET14外顯子跳躍突變,心有余力不足!

      克唑替尼是一種多靶點的酪氨酸激酶抑制劑(TKI),很多人對它知道更多的是用于治療ALK或ROS1重排的晚期NSCLC,但其實克唑替尼也是首個證明可以治療METex14的靶向藥物(Ia型)。NCCN指南指出,克唑替尼在某些情況下可用于轉移性METex14NSCLC患者的治療。PROFILE1001研究是第一個正式評估克唑替尼對METex14NSCLC患者療效的試驗。該研究為I期臨床試驗,共納入65例MET14外顯子跳躍突變的初治和經治的NSCLC患者,接受克唑替尼治療的整體ORR為32%,CR為5%,PR為27%;中位PFS和OS分別為7.3個月和20.5個月。亞組分析顯示,初治患者(n=24)的ORR為25%,經治患者(n=41)的ORR為37%。最常見的與治療相關不良反應(≥20%)為水腫,視力障礙,惡心,腹瀉,嘔吐,疲勞和便秘。

      此外克唑替尼后續也開展了II期臨床試驗,治療MET14外顯子跳躍突變,但整體療效都不是很理想,ORR基本不足30%。這可能與克唑替尼本身的藥物屬性相關,它是ATP競爭性多靶點的TKI(typeIa),其靶點包括ALK/ROS1/MET等酪氨酸激酶區域,但選擇性較低,可能存在一些脫靶效應導致的不良反應,且療效有待進一步提高。

      02、卡馬替尼:首個獲批用于治療METex14的靶向藥物

      卡馬替尼(Capmatinib,INC280)是一種是一種口服的高度選擇性的Ia型MET抑制劑,也是FDA批準的首個針對METex14轉移性NSCLC的靶向治療藥物(2020.5),獲批的適應癥為治療攜帶MET外顯子14跳躍突變的轉移性NSCLC患者,包括一線治療(初治)患者和先前接受過治療(經治)的患者。此次批準是基于II期的GEOMETRYmono-1研究結果。該研究是一項前瞻性,非隨機,開放標簽的II期研究,共招募94例攜帶MET外顯子14跳躍突變的晚期或轉移性NSCLC成人患者,經雙盲獨立審查委員會(BIRC)評估卡馬替尼一線治療的總緩解率為68%,先前接受過一種治療方案的患者ORR為48%,先前經歷過兩種以上方案的METex14患者ORR為41%。中位反應持續時間分別為12.6個月和9.7個月。結果顯示,無論患者既往是否接受過治療(一線和后線),Capmatinib均能帶來顯著治療效果。但是無進展生存(PFS)不是特別長,僅4個月左右,所以我們也期待該藥后面更多的數據。

      此外,卡馬替尼還顯示出很好的顱內反應。GEOMETRYmono-1試驗中,有13位具有神經放射學數據的患者,有92%的患者合并顱內轉移,54%的患者顯示出很好的顱內反應(31%的患者顯示出完全緩解)。在所有接受卡馬替尼治療的患者中,最常見的AE(任何原因;≥20%)為外周水腫,惡心,嘔吐,血肌酐增加,呼吸困難,疲勞和食欲不振。

      該藥目前已經在美國上市,國內還未上市。目前我司可對接該藥的相關服務,有需要的病友可以掃碼咨詢。

      03、特泊替尼:第二款獲批用于METex14的靶向藥物

      Tepotinib(特泊替尼)是一種口服的高度選擇性的IB型MET抑制劑,已在美國和日本獲批。2021年2月3日,FDA加速批準Tepotinib上市,用于治療攜帶MET外顯子14(METex14)跳躍突變的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者。NCCNV4版指南也將Tepotinib升級為晚期MET14突變NSCLC的一線優先推薦方案。同樣作為一級優先推薦的還有卡馬替尼。

      該藥物獲批是基于II期VISION試驗結果,該試驗是一項前瞻性,非隨機,開放標簽的II期研究,共納入了152例MET外顯子14跳讀的晚期或轉移性NSCLC患者,每天給予Tepotinib(500mg/d)。獨立審查委員會(BIRC)確定的未接受過治療的METex14NSCLC患者ORR為43%(95%CI,32-56),mDOR為10.8個月(95%CI,6.9個月-NE);經治的METex14NSCLC患者的ORR為43%(95%CI,33-55),mDOR11.1個月(95%CI,9.5-18.5個月)。最常見的不良反應(任何原因;≥20%)是水腫,疲勞,惡心,腹瀉,血肌酐增加,肌肉骨骼疼痛和呼吸困難。

      2021ELCC大會更新了VISIONII期研究中隊列A(MET14外顯子跳躍突變人群)的療效數據。在152例患者中,tepotinib治療的ORR達到44.7%,其中初治和經治患者的ORR相似(均為44.9%)??側巳旱闹形籇OR為11.1個月,初治和經治人群的數據相似(10.8個月和11.1個月);中位PFS為8.9個月(初治8.5個月,經治10.9個月)。顱內轉移患者的ORR為47.8%,中位DOR為9.5個月,中位PFS為9.5個月。安全性方面,需要注意的是,Tepotinib也報道了約4%的患者發生了間質性肺病。

      04、賽沃替尼:中國上市的首款MET抑制劑

      Savolitinib(賽沃替尼)是一種口服的高度選擇性的IB型MET抑制劑。2021年6月22日晚間,中國國家藥品監督管理局(NMPA)官網顯示,和黃醫藥研發的小分子MET抑制劑賽沃替尼(savolitinib,曾用名:沃利替尼)已在中國獲批,這意味著中國迎來了首款獲批的選擇性MET抑制劑,這也是全球獲批的第3款MET抑制劑。該藥的上市申請是基于一項單臂II期研究結果。2020ASCO報道該研究共納入70例接受savolitinib治療的METex14PSC(36%)或其他NSCLC組織類型國內肺癌患者,24.3%的患者合并腦轉移,57%合并淋巴結轉移,60%的患者先前接受過治療,患者基線水平較差。截至2020年3月31日,結果顯示,Savolitinib的療效非常不錯,ORR達到49.2%,疾病控制率(DCR)達到93.4%,緩解持續時間(DoR)達到9.6個月。其中未經治療的患者(n=24),ORR為54.2%(95%CI,32.8-74.5),mDOR為6.8個月(95%CI,3.8個月-NE)。經治患者ORR為46.0%(95%CI,29.5-63.1),mDOR未達到。常見的與治療相關的不良反應(≥20%)為周圍性水腫,惡心,AST/ALT升高,嘔吐和低白蛋白血癥。

      總體來說,3個MET-TKI,卡馬替尼、特泊替尼和沃利替尼在治療MET14外顯子跳躍突變NSCLCORR均達到40%~50%,初治患者的ORR最高接近70%,PFS最長可達9~10個月。

      05、c-MetADC獲FDA突破性療法認定

      1月4日,美國FDA授予靶向c-Met的抗體偶聯藥物(ADC藥物)telisotuzumabvedotin(Teliso-V)突破性療法資格,用于治療晚期/轉移性表皮生長因子受體(EGFR)野生型、c-Met過表達、疾病在鉑類治療期間或之后進展的非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)患者。為Met突變的NSCLC治療添磚加瓦。

      Telisotuzumabvedotin是艾伯維開發的一款first-in-classADC,由抗c-Met人源化單抗ABT-700通過纈氨酸-瓜氨酸連接子偶聯于細胞毒素單甲基澳瑞他汀E(MMAE)構成。

      此次BTD認定是基于一項正在進行的II期LUMINOSITY(StudyM14-239)研究數據支持。該研究旨在確定最適合接受Teliso-V單藥二線或三線治療的c-Met過表達NSCLC人群,然后進一步評估在選定人群中的療效。

      在EGFRWT非鱗狀NSCLC患者中,c-Met表達高水平組ORR為53.8%,c-Met表達中等水平組ORR為25.0%。

      Teliso-V單藥治療既往經治c-Met過表達NSCLC患者的隨機III期TeliMETNSCLC-01(studyM18-868)研究也正在進行中。Teliso-V是全球首個進入III期臨床的c-MetADC。此外,該ADC與厄洛替尼或納武利尤單抗聯合用于c-Met陽性NSCLC患者的1/1b期試驗(NCT02099058)也在進行中。

      MET耐藥初探索:藥物更換不用愁!

      METTKI耐藥性可大致分為兩類:獲得性耐藥和旁路激活。如下圖所示,Ⅰ型MET抑制劑克唑替尼/INC280主要耐藥突變位點是Y1230和D1228,TypeⅡ型MET抑制劑184主要耐藥位點是F1200。所以一旦耐藥,對于有經濟條件的患者建議行基因檢測,進行針對性的用藥,如果經濟不允許,據臨床前研究表明,對Ia型(克唑替尼)和Ib型(卡馬替尼,特波替尼和沃利替尼)耐藥的患者對II型(cabozantinib,merestinib和glesatinib)TKI可能仍然敏感,反之亦然,當獲得性耐藥突變出現時,可能支持更換METTKI治療。旁路激活可能涉及EGFR,HER3和MAPK途徑基因(KRAS/BRAF)或KRAS基因的改變。出現旁路激活可能可能支持聯合療法的使用。

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